Η τυπική αφορμή δόθηκε όταν ο Βυζαντινός διοικητής της Μεσοποταμίας κάλεσε τον Βασιλιά Χοσρόη II να αποκαταστήσει την νομιμότητα του Βυζαντινού θρόνου ως αντάλλαγμα της βοήθειας που του είχε προσφέρει ο Μαυρίκιος στις Δυναστικές έριδες του Περσικού παλατιού το 590 μ.Χ. Οι Περσικές επιθέσεις άρχισαν τα τελευταία χρόνια διακυβέρνησης του Φωκά, όταν ο Ηράκλειος ανήλθε στον θρόνο το 610 οι περιοχές της Βυζαντινής Μεσοποταμίας είχαν χαθεί και στην συνέχεια θα ακολουθούσε η κατάληψη της Συρίας και της Αρμενίας. Ο Πέρσης Shahin (Ελληνικά Σαήν), στρατηγός (spahbod) του Περσικού στρατού το 603 μ.Χ θα ξεκινήσει εκστρατεία καταλαμβάνοντας διαδοχικά την Satala, την Νικόπολη στην Δυτική Αρμενία και το 607 μ.Χ θα αλώσει την Θεοδοσιούπολη την οποία θα την μετατρέψει σε Περσικό στρατόπεδο απειλώντας σε μόνιμη βάση τα Ανατολικά σύνορα της Αυτοκρατορίας. Το 611 ο στρατηγός Shahin θα οδηγήσει τον Περσικό στρατό στο εσωτερικό της Μ.Ασίας για πρώτη φορά μετά από τρεις αιώνες σκορπώντας πανικό στο πέρασμα του. Θα στοχεύσει την πιο σημαντική Βυζαντινή στρατιωτική βάση, την πόλη της Καισαρείας στην Καππαδοκία. Σύμφωνα με το χρονογράφημα του Αρμένιου Επισκόπου Σεβέου η επίθεση στην Καισάρεια πραγματοποιήθηκε το 20ο χρόνο διακυβέρνησης του Χοσρόη II (Ιούνιος 609-Ιούνιος 610). οι Χριστιανοί της πόλης πανικοβλημένοι εγκατέλειψαν την πόλη ενώ οι Εβραίοι θα παραμείνουν και θα παραδώσουν την πόλη στους εισβολείς ανοίγοντας τις πύλες. Το 612 ο Βυζαντινός στρατός του Ηρακλείου θα περικυκλώσουν την πόλη προκαλώντας στενό αποκλεισμό στους πολιορκημένους οι οποίοι επιχειρώντας μία απεγνωσμένη καλοκαιρινή έξοδο θα κατορθώσουν να δραπετεύσουν μέσα από τα ψηλά και πυκνά στάχυα της περιοχής κατευθυνόμενοι προς την Αρμενία. Το 613, παρά την ευλογία που εξασφάλισε ο Ηράκλειτος από τον Στυλίτη Άγιο Θεόδωρο της Συκεών, το Βυζαντινό στράτευμα θα χάσει σε μάχη στα περίχωρα της Αντιοχείας από τις συνασπισμένες δυνάμεις των στρατηγών Shahin και Shahrbaraz. Η μάχη αυτή εξασφάλισε στον Περσικό στρατό ελεύθερη πρόσβαση στην καρδιά της Μ.Ασίας μίας και κάθε οργανωμένη βυζαντινή άμυνα είχε καταρεύσει.Ο μόνος λόγος που καθυστέρησε τους Πέρσες να εισέλθουν στις Βόρειες επαρχίες ήταν ότι ήθελαν πρώτα να λεηλατήσουν τις πλούσιες βυζαντινές επαρχίες της Συροπαλαιστίνης και Αιγύπτου και μετά να κινηθούν στα ενδότερα της Μ.Ασίας. Ο Shahrbaraz, το έτος 613 θα καταλάβει την Δαμασκό ενώ το επόμενο έτος θα πολιορκήσει την Ιερουσαλήμ μεταφέροντας στην Περσία εκτός από Χριστιανούς αιχμαλώτους και τον Τίμιο σταυρό ως λάφυρο του οποίου το όνομα στα περσικά σήμαινε αγριόχοιρος. Την περίοδο αυτή ο Shahin κατακτούσε την πόλη της Μαλάτειας ή Μελιτίνη). Τελικά το 615 ο Σαήν θα κινηθεί βόρεια και θα πολιορκήσει την Χαλκηδόνα η άμυνα της οποίας θα καταρρεύσει μετά από ένα έτος πολιορκίας. Το μόνο τοπογραφικό στοιχείο που εμπόδισε την Περσική στρατιά να κινηθεί εναντίον της Κωνσταντινούπολης ήταν το υδάτινο φράγμα των στενών του Βοσπόρου, ήταν φανερό πως η άμυνα της Μ.Ασίας είχε καταρρεύσει ολοσχερώς. Το 617 οι Πέρσες με την βοήθεια του στόλου των Φοινίκων επιχείρησαν να καταλάβουν την Βυζαντινή Κύπρο. Από την βιογραφία του Kύπριου Πατριάρχη Ιωάννη του Almsgiver γίνεται γνωστό πως ο στρατηγός Ασπαγούριος επιχείρησε να καταλάβει την πρωτεύουσα του Νησιού Κωνστάντια Μετά το 617 τόσο τα Αρμενικά όσο και τα Ελληνικά χρονικά δεν αναφέρουν πολλά σχετικά με την κατάσταση στην Μ.Ασία, τουλάχιστον όχι πριν την θριαμβική εκστρατεία του Ηράκλειου στην Περσία. Το επόμενο μεγάλο γεγονός ήταν η κατάληψη της Άγκυρας το 620 ή 622, ακολούθησε η κατάληψη της Ρόδου το 622 ή 623 αν και οι πηγές (Θεοφάνης) δεν μας πληροφορεί τον τρόπο αλώσεως της. Η τελική Βυζαντινή αντεπίθεση άρχισε στις 5 Απριλίου του 622 όταν ο Ηράκλειος θα ξεκινήσει από την Κωνσταντινούπολη για την Μ.Ασία και κατά πάσα πιθανότητα για την Καισαρεία. Στις 15 Μαρτίου του 623 θα περάσει το Πάσχα στην Νικομήδεια ενώ ένα χρόνο αργότερα θα κατακτήσει την Περσική Αρμενία. Το 625 θα φτάσει στην Μεσοποταμία ακολουθώντας τον δρόμο μέσω Μαρτυριόπολης και Άμιδας και θα διασχίσει τον Ευφράτη (περιοχή Samosata) και θα αναπαυθεί δυτικότερα στα Άδανα (Αντιόχεια της Κιλικίας). Την ίδια χρονιά οι Βυζαντινοί θα υποχωρήσουν στην Καππαδοκία υπό την πίεση τους στρατηγού Shahrbaraz μετά την συμπλοκή στο ποταμό Σάρος κοντά στην πόλη των Αδάνων. Το 626 ο Ηράκλειος θα κατευθυνθεί βόρεια προς την Λαζική με σκοπό να ζητήσει ενισχύσεις από τους Χαζάρους ώστε να ενισχύσει την δύναμη κρούσης του στρατού του. Την ίδια στιγμή οι Πέρσες διέσχιζαν την ενδοχώρα της Μ.Ασία με βορειοδυτική κατεύθυνση φθάνοντας στην Χαλκηδόνα για δεύτερη φορά μην καταφέρνοντας ξανά να διαβούν τα νερά του Βοσπόρου περνώντας στις Ευρωπαϊκές επαρχίες. Έτσι η Κωνσταντινούπολη είχε να υπερασπιστεί μονάχα την Αβαρική απειλή. Το έτος 627-628 ο Ηράκλειος θα φτάσει μερικά χιλιόμετρα μακριά από την Σασανιδική πρωτεύουσα Κτησιφών κατανικώντας κάθε αντίσταση και πρακτικά σημαίνοντας το τέλος του εικοσοπενταετή πολέμου. Η καταστροφή του Παλατιού του Xορσόη II στο Dastagerd σηματοδότησε το τέλος. Την ίδια χρονιά ο στρατηγός Shahrbaraz και οι τελευταίες Περσικές δυνάμεις άφηναν μία για πάντα την ενδοχώρα της Μ.Ασίας έτσι ώστε το 630 και οι τελευταίες Περσικές δυνάμεις να αποσυρθούν πέρα του υδάτινου συνόρου του Ευφράτη. Κατά γενική ομολογία η φύση των Περσικών επιθέσεων ήταν πάντα σε μορφή αστραπιαίων επιδρομών με σκοπό την λεηλασία και σε καμία περίπτωση δεν είχαν χαρακτήρα αποικισμού και μόνιμης εγκατάστασης. Επίσης δεν υπάρχουν αποδείξεις ότι ήθελαν να κατακτήσουν τα παράλια της Μ.Ασίας ή την Δυτική Ανατολία. Για παράδειγμα η λειτουργία του νομισματοκοπείου της Νικομήδειας μέχρι το 619 μ.Χ αποδεικνύει συνέχιση της εμπορικής ζωής ακόμα και μετά την την κατάκτηση της Χαλκηδόνας το 615, φαίνεται πως η πόλη της Νικομήδειας δεν δέχθηκε αποκλεισμό αλλά την προσπέρασαν λόγω έλλειψης χρόνου ή εφοδίων. Μεταξύ των λαφύρων συμπεριλαμβάνονταν και πολλές χιλιάδες αιχμαλώτων πολέμου οι οποίοι όπως μας πληροφορεί ο Σεβέος προέρχονταν από τις περιοχές της Αρμενίας, της Ιερουσαλήμ, της Αιγύπτου και της Μεσοποταμίας. Όλα συμφωνούν πως οι επιδρομές είχαν εφήμερο χαρακτήρα με στόχο την λεηλασία, παρόλα αυτά οι καταστροφές που προκάλεσαν στις αρχαίες ανοιχτές πόλεις της Μ.Ασίας και Συρίας επηρέασαν την μορφή τους και την λειτουργία τους για πάντα. Οι νέες πόλεις που προέκυψαν από τα συντρίμμια των προηγούμενων, αν και διατήρησαν την αρχαία τους ονομασία, θα είχαν καθαρά μεσαιωνικά χαρακτηριστικά. Πόλεις όπως η Καισαρεία, Χαλκηδόνα, Άγκυρα, Σάρδεις Ρόδος, Νικόπολη κλπ. δεν θα ανακάμψουν ποτέ ξανά στην παλιά τους δόξα. Επιπλέον οι μετακινήσεις πληθυσμών, η ερήμωση της υπαίθρου, η νέκρωση του εμπορίου και η ψυχική κούραση των κατοίκων της Μ.Ασίας ήταν επιπλέον παράγοντες που δεν επέτρεψαν την αποκατάσταση της προηγούμενης ανθηρής κοινωνίας. Τα χειρότερα όμως ήρθαν με την άνοδο του Ισλάμ μία δεκαετία αργότερα (641), όπου θα εγκαινίαζε μία περίοδο δυόμισι αιώνων (8ος -9ος αιώνας) συνεχιζόμενων καταστροφικών επιδρομών στο εσωτερικό της Μ.Ασίας. Έκπληξη προκαλεί η προφητεία του Άγιου Θεοδώρου της Συκεών, ο οποίος σε ανύποπτο χρόνο, το 609 μ.Χ είχε προειδοποιήσει τον Πατριάρχη Κων/πολης για την επικείμενη μεγάλη καταστροφή της Αυτοκρατορίας, σε μία περίοδο όπου οι επαρχίες της Βιθυνίας, της Γαλατίας, της Φρυγίας ευημερούσαν.